пятница, 19 августа 2011 г.

Новый подход к лечению






В 2010 году в России была зарегистрирована принципиально новая форма широко использующегося в клинической практике антибиотика амоксициллин/клавуланата — Аугментин® EC. Данная форма применяется у детей и выпускается в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, в 5 мл которой содержится 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты. Таким образом, в препарате Аугментин® EC изменено соотношение действующих веществ 14:1 за счет увеличения содержания амоксициллина, по сравнению с другими педиатрическими пероральными формами амоксициллин/клавуланата, в которых соотношение составляет 4:1 или 7:1 [1]. Естественно, что у врачей-педиатров возникает целый ряд вопросов, связанных с новой формой хорошо знакомого препарата:

    * каковы отличия формы с высоким содержанием амоксициллина;
    * при каких заболеваниях и в каких ситуациях целесообразно ее применение;
    * нужно ли отказываться от применения форм препарата с другим соотношением действующих веществ.

Амоксициллин/клавуланат (Аугментин®) используется в клинической практике уже более 30 лет. Препарат применяется при различных заболеваниях инфекционной природы, при этом среди представленных в мировой научной литературе данных по применению препарата самую большую долю составляют исследования, касающиеся инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей. В частности, в настоящее время в библиотеке PubMed представлены результаты около 100 рандомизированных клинических исследований применения амоксициллин/клавуланата у детей с острым средним отитом [2].

Полусинтетические антибиотики ампициллин и амоксициллин представляют группу аминопенициллинов, которые, как и другие бета-лактамы, оказывают бактерицидный эффект за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины обладают активностью в отношении многих грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грам­отрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных кишечных бактерий), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов. При пероральном использовании амоксициллин создает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях по сравнению с ампициллином, что связано с более выгодной фармакокинетикой: биодоступность амоксициллина при пероральном использовании не зависит от приема пищи и составляет 75–93%, тогда как у ампициллина биодоступность составляет 35–40% и значительно снижается при одновременном приеме пищи [3–4].

На сегодняшний день значение аминопенициллинов в лечении многих инфекций снизилось в связи с развившейся резистентностью бактерий. Механизмы резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам различны, из них наибольшее клиническое значение имеет ферментативная инактивация препаратов бета-лактамазами [5–6]. Аминопенициллины, как и природные пенициллины, подвержены гидролизу всеми известными бета-лактамазами. В настоящее время аминопенициллины полностью утратили значение в лечении инфекций, вызванных стафилококками и кишечными бактериями, так как подавляющее большинство штаммов продуцируют бета-лактамазы. В последние годы отмечается неуклонное увеличение числа резистентных штаммов гемофильной палочки [4–5]. Эффективным методом преодоления указанного механизма резистентности бактерий является применение антибиотиков в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз. По своей химической структуре ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и другие) тоже являются бета-лактамами, которые способны необратимо связываться с ферментами бактерий и путем «самопожертвования» защищать антибиотики от разрушения. Собственной антибактериальной активности ингибиторы бета-лактамаз практически не имеют. При использовании комбинации пенициллинов или цефалоспоринов восстанавливается активность антибиотика против многих штаммов со вторичной резистентностью, которая обусловлена приобретенной способностью бактерий продуцировать бета-лактамазы. Кроме того, при комбинации с ингибиторами бета-лактамаз у антибиотиков может появляться активность в отношении некоторых бактерий с первичной резистентностью, которая обусловлена природной способностью этих бактерий к продукции бета-лактамаз. Сочетание амоксициллина с клавуланатом, во-первых, восстанавливает активность антибиотика в отношении бета-лактамазупродуцирующих штаммов изначально чувствительных к аминопенициллинам бактерий: стафилококков (пенициллин-резистентных), H. influenzae, Moraxella catarrhalis, кишечных бактерий и других. Во-вторых, добавление клавуланата приводит к появлению активности в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов (клебсиелла и др.), имеющих природную резистентность к аминопенициллинам [7–8].

У амоксициллина (также как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении ведущего бактериального возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР-органов — пневмококка. Устойчивость Streptococcus pneumoniae к бета-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка — мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. Комбинация с ингибиторами бета-лактамаз мало влияет на активность антибиотиков, поскольку его механизм резистентности к пенициллинам не связан с продукцией бета-лактамаз. Поэтому для надежного клинического эффекта против пневмококков необходимы концентрации амоксициллина, превышающие МПК для штаммов, резистентных к пенициллину. Это может быть достигнуто только путем повышения его дозы. Низкая токсичность амоксициллина дает возможность для безопасного использования высоких доз этого антибиотика [5].

В мире отмечается неуклонная тенденция роста резистентности S. pneumoniae к пенициллину, что определяет необходимость пересмотра принципов антибактериальной терапии при пневмококковых инфекциях. В 1998–2000 гг. был реализован международный проект в нескольких десятках центров 26 стран (в том числе в России), в ходе которого оценивалась чувствительность 18 000 штаммов основных бактериальных возбудителей инфекций респираторной системы и ЛОР-органов (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) к 23 антибактериальным препаратам. Резистентность к пенициллину (МПК ≥ 2 мг/л) была установлена у 18,2% штаммов S. pneumoniae. Наибольшая активность в отношении пневмококка среди бета-лактамных антибиотиков наблюдалась у амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ — 16:1 (2000/125 мг). К данной форме препарата были чувствительны 97,9% штаммов S. pneumoniae. Активность против пневмококка у амоксициллин/клауланата со стандартным соотношением действующих веществ была несколько меньше — 95,5%, активность амоксициллина и цефтриаксона составляла 95,1%. Большая эффективность среди антибактериальных препаратов всех групп наблюдалась только у респираторных фторхинолонов (98,5–98,9%). На основании результатов данного исследования можно ожидать, что применение амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением компонентов будет обладать большей эффективностью при пневмококковых инфекциях по сравнению с другими бета-лактамными антибиотиками. Необходимо отметить, что в ходе данного исследования были установлены очень существенные различия чувствительности S. pneumoniae в разных странах, в том числе из одного региона. В частности, если в Чехии МПК90 амоксициллин/клавуланата со стандартным соотношением действующих веществ составляла всего 0,03 мг/л, то в Словакии она достигала 2 мг/мл. В отношении H. influenzae и M. catarrhalis амоксициллин/клавуланат независимо от соотношения действующих веществ проявлял очень высокую активность — 98,1–99,6% и 100% соответственно, что было сопоставимо с цефалоспоринами 3-го поколения и респираторными фторхинолонами [9].

По данным российского исследования антимикробной резистентности ПеГАС-III, проведенного в 2006–2009 гг. в нескольких десятках городов страны, уровень резистентности S. pneumoniae (включая штаммы с умеренной резистентностью) к пенициллину составляет 11,2% [10]. То есть формально превышен уровень резистентности, после которого рекомендуется использовать высокие дозы амоксициллина для эмпирической терапии инфекций, в этиологической структуре которых существенную роль играют пневмококки. Но, по данным этого же исследования амоксициллин в стандартной дозе и амоксициллин/клавуланат со стандартным соотношением действующих веществ сохраняют высокую активность против S. pneumoniae — лишь 0,4% штаммов проявляют умеренную резистентность. Необходимо учитывать, что очень большая территория Российской Федерации не позволяет выработать универсальные рекомендации по антимикробной терапии, основываясь на результатах, полученных в отдельных центрах. В частности, по данным мультицентрового исследования в Азиатской части России достоверно выше резистентность штаммов пневмококка, выделенных у детей в детских садах, к пенициллину, макролидам и некоторым другим препаратам, чем в Европейской части. У детей в детских домах наблюдается очень высокий уровень резистентности S. pneumoniae ко многим антибиотикам, в частности, более 40% штаммов не чувствительны к пенициллину [11].

Согласно современным российским руководствам для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии, вызванной типичными бактериями (у детей старше 6 месяцев), препаратом выбора является амоксициллин в стандартной дозе — 40–45 мг/кг в сутки [5, 12–13]. Но у детей с риском заболевания, вызванного резистентным штаммом S. pneumoniae (проживание в районе с долей пенициллин-резистентных пневмококков более 10%, возраст до двух лет, антибактериальная терапия за последние три месяца, посещение детских дошкольных учреждений и нахождение в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием) рекомендуется использование дозы амоксициллина в 2 раза больше — 90 мг/кг в сутки. Однако необходимо учитывать, что у детей из указанных групп риска в большинстве случаев одновременно имеется высокий риск и того, что инфекция будет вызвана штаммом другого частого возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР-органов, продуцирующим бета-лактамазы — гемофильной палочкой. В этом случае амоксициллин окажется неэффективен вне зависимости от используемой дозы.

Таким образом, в случае риска инфекции респираторной системы и ЛОР-органов, вызванной пенициллин-резистентным штаммом пневмококка и/или штаммом гемофильной палочки, продуцирующим бета-лактамазы, необходимы и высокая доза амоксициллина, и комбинация антибиотика с ингибитором бета-лактамаз. Применение амоксициллин/клавуланата с невысоким соотношением компонентов (2:1, 4:1 или 7:1) невозможно, поскольку в случае назначения требующейся дозы амоксициллина (90 мг/кг в сутки) будет превышена максимальная доза клавуланата (15 мг/кг в сутки), что чревато развитием нежелательных эффектов. Наиболее рациональным решением в данной ситуации является применение форм амоксициллин/клавуланата с соотношением действующих веществ — 14:1 (Аугментин® EC — препарат в виде суспензии) или 16:1 (Аугментин® CР — препарат в виде таблеток для детей старше 16 лет и взрослых). Даже при использовании данных препаратов в максимальной суточной дозе по амоксициллину (90 мг/кг в сутки), доза клавуланата будет в безопасных пределах (не более 6,4 мг/кг в сутки) [14]. Сравнительная эффективность и безопасность форм амоксициллин/клавуланата с различным соотношением действующих веществ (14:1 и 7:1) была оценена в ходе проведенного в 19 центрах рандомизированного клинического исследования у более чем 400 детей с острым средним отитом от 3 месяцев до 12 лет. Эффективность применения препарата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки была выше, чем применение препарата в дозе 45/6,4 мг/кг в сутки, — клинический эффект к концу курса лечения был достигнут у 84,1 и 78,8% пациентов соответственно. При этом число нежелательных явлений на фоне терапии не имело существенных различий в зависимости от формы препарата [15].

В ряде стран мира в связи с высоким уровнем резистентности S. pneumoniae к пенициллину для лечения инфекций, в этиологии которых важную роль играет пневмококк, в настоящее время рекомендовано использовать амоксициллин в высоких дозах [16–17]. В частности, руководство по лечению острого среднего отита у детей Американской академии педиатрии рекомендует в качестве препарата выбора использовать амоксициллин в дозе 90 мг/кг с сутки. В случаях тяжелого заболевания или когда у пациента есть риск, что заболевание вызвано штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазы, рекомендуется применение амоксициллина/клауланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки (соотношение действующих веществ — 14:1), разделенной на два приема [16]. Указанные рекомендации основываются не только на результатах микробиологического мониторинга, но и на результатах многоцентрового клинического исследования, включавшего более 500 детей. В данном исследовании было показано, что использование амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки в течение 10 дней обладает высокой клинической эффективностью — выздоровление констатировано у 89% пациентов. Кроме того, была отмечена и очень высокая микробиологическая эффективность: эрадикация S. pneumoniae отмечена в 98% случаев (в том числе пенициллин-резистентных штаммов в 91% случаев), эрадикация H. influenzae отмечена в 94% случаев [18]. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность при остром среднем отите у детей амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг была подтверждена в ряде последующих доказательных клинических исследований [19–21]. При этом амоксициллин/клавуланат превосходит по эффективности пероральный цефалоспорин 2-го поколения (особенно у пациентов до двух лет) [19], пероральный цефалоспорин 3-го поколения [20] и азитромицин [21]. Также в рандомизированном исследовании установлено, что при рецидивирующем среднем отите и в случае неудачи стартовой терапии острого среднего отита амоксициллин/клавуланат в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки сопоставим по эффективности с респираторным фторхинолоном [22]. При этом нужно учитывать, что фторхинолоны имеют возрастные ограничения и могут применяться у детей только по витальным показаниям.

В руководстве по лечению синусита у детей Американской академии педиатрии в качестве препарата выбора для антибактериальной терапии при легком и среднетяжелом течении заболевания рекомендуется использование амоксициллина как в стандартной дозе (45 мг/кг в сутки), так и в высокой (90 мг/кг с сутки). Однако при тяжелом синусите рекомендуется применение амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки [23]. Данные рекомендации основаны на результате мониторинга этиологической структуры и резистентности возбудителей бактериального синусита. В дальнейшем эффективность амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг при остром бактериальном синусите у детей была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании [24].

В российской научно-практической программе в качестве препарата выбора для лечения внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными возбудителями, рассматривается амоксициллин в дозе 45 мг/кг в сутки. Но в случаях, когда имеется риск того, что пневмония вызвана бета-лактамазупродуцирующими штаммами гемофильной палочки или пенициллин-резистентным штаммом пневмококка, рекомендуется назначать амоксициллин/клавуланат с высоким содержанием амоксициллина (90 мг/кг в сутки) [13]. Аналогичных рекомендаций придерживаются эксперты ВОЗ в отношении нетяжелой внебольничной пневмонии у детей [25].

Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных можно выделить следующие принципиальные особенности форм амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ по сравнению со стандартными формами препарата:

    * высокая активность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков за счет большой концентрации амоксициллина;
    * возможность применения два раза в сутки вместо трех, что способствует лучшей комплаентности лечения;
    * меньшая вероятность нежелательных реакций за счет снижения суточной дозы клавулановой кислоты в 1,5 раза.

В России на сегодняшний день применение амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ необходимо при лечении инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей, проживающих в регионах с высокой резистентностью пневмококка к пенициллину, находящихся в домах ребенка, и у пациентов, получавших антибиотики в последние три месяца. В то же время при отсутствии указанных факторов риска сохраняется возможность использования амоксициллин/клавуланата с невысоким соотношением компонентов (4:1 и 7:1) в дозе 40–45 мг/кг в сутки (в перерасчете на амоксициллин) для детей старше 3-х месяцев и в дозе 30 мг/кг/сутки для детей от 0–3 мес. (суспензия 4:1).

Литература

   1. Официальный сайт Группы компаний РЛС®. URL: www.rlsnet.ru (дата обращения: 01.06.2011).
   2. Официальный сайт Национального центра биотехнологической информации США®. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 01.06.2011).
   3. Козлов С. Н., Страчунский Л. С. Пенициллины. Часть I. Природные и полусинтетические пенициллины // Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000, т. 2, № 1, с. 32–38.
   4. Справочник по антимикробной терапии. Смоленск: МАКМАХ, 2006. 384 с.
   5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
   6. Williams J. D. Beta-Lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone // Clin. Infect. Dis. 1997, vol. 24, № 3, p. 494–497.
   7. Drawz S. M., Bonomo R. A. Three decades of beta-lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. 2010, vol. 23, № 1, p. 160–201.
   8. Козлов С. Н., Страчунский Л. С. Пенициллины. Часть II. Ингибиторозащищенные и комбинированные пенициллины // Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000, т. 2, № 2, с. 67–70.
   9. Проект ЭРА (экспертные рекомендации по антибиотикотерапии). Современные режимы дозирования пероральных аминопенициллинов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004, т. 6, c. 224–231.
  10. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечние и профилактика. Научно-практическая программа. М.: Оригинал-маркет, 2011, 64 с.
  11. Jacobs M. R., Felmingham D., Appelbaum P. C., Gruneberg R. N. Alexander Project Group. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003, vol. 52, № 2, p. 229–246.
  12. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010, 106 с.
  13. Козлов Р. С. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций: Автореф. дис. докт. мед. наук. Смоленск, 2004, 46 с.
  14. White A. R., Kaye C., Poupard J. et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent // J. Antimicrob. Chemother. 2004, vol. 53, suppl. 1, p. 3–20.
  15. Bottenfield G. W., Burch D. J., Hedrick J. A. et al. Safety and tolerability of a new formulation (90 mg/kg/day divided every 12 h) of amoxicillin/clavulanate (Augmentin) in the empiric treatment of pediatric acute otitis media caused by drug-resistant Streptococcus pneumonia // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998, vol. 17, № 10, p. 963–968.
  16. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media // Pediatrics. 2004, vol. 113, № 5, p. 1451–1465.
  17. Isla A., Troconiz I. F., Canut A. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of amoxicillin, amoxicillin/clavulanate and ceftriaxone in the treatment of paediatric acute otitis media in Spain // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2011, vol. 29, № 3, p. 167–173.
  18. Dagan R., Hoberman A., Johnson C. et al. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, vol. 20, № 9, p. 829–837.
  19. Hedrick J. A., Sher L. D., Schwartz R. H., Pierce P. Cefprozil versus high-dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media // Clin. Ther. 2001, vol. 23, № 2, p. 193–204.
  20. Block S. L., Schmier J. K., Notario G. F. et al. Efficacy, tolerability, and parent eported outcomes for cefdinir vs. high-dose amoxicillin/clavulanate oral suspension for acute otitis media in young children // Curr. Med. Res. Opin. 2006, vol. 22, № 9, p. 1839–1847.
  21. Hoberman A., Dagan R., Leibovitz E. et al. Large dosage amoxicillin/clavulanate, compared with azithromycin, for the treatment of bacterial acute otitis media in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005, vol. 24, № 6, p. 525–532.
  22. Sher L., Arguedas A., Husseman M. et al. Randomized, investigator-blinded, multicenter, comparative study of gatifloxacin versus amoxicillin/clavulanate in recurrent otitis media and acute otitis media treatment failure in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005, vol. 24, № 4, p. 301–308.
  23. American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Management of Sinusitis and Committee on Quality Improvement. Clinical practice guideline: management of sinusitis // Pediatrics. 2001, vol. 108, № 3, p. 798–808.
  24. Wald E. R., Nash D., Eickhoff J. Effectiveness of amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children // Pediatrics. 2009, vol. 124, № 1, p. 9–15.
  25. Grant G. B., Campbell H., Dowell S. F. et al. Recommendations for treatment of childhood non-severe pneumonia // Lancet. Infect. Dis. 2009, Vol. 9, № 3, p. 185–196.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке ГлаксоСмитКляйн.
Мнение автора может не совпадать с позицией компании.
Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Дронов, кандидат медицинских наук

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: dronow@yandex.ru